世界衛(wèi)生組織發(fā)布的最新聽力報告指出，先天性耳聾患者高達2600萬，基因突變是導致先天性耳聾的主要病因之一，超過200個的基因突變與人類非綜合征性耳聾的發(fā)生發(fā)展有關。
近日，山東省第二人民醫(yī)院（山東省耳鼻喉醫(yī)院）在先天性耳聾基因治療方面取得了重大突破。
山東省第二人民醫(yī)院（山東省耳鼻喉醫(yī)院）是山東省衛(wèi)生健康委直屬的三級甲等醫(yī)療機構，是一所集醫(yī)療、科研、教學、預防、保健為一體的大型現(xiàn)代化綜合醫(yī)院。
近年來，醫(yī)院致力于在解決耳鼻咽喉頭頸外科疑難復雜危重疾病方面開展了許多創(chuàng)新性工作，擁有一系列國內(nèi)首創(chuàng)及領先的醫(yī)療技術，耳鼻喉各專業(yè)主流技術達到國際先進水平。
院長劉清明說“近年來，我們山東省第二人民醫(yī)院高度重視臨床醫(yī)學研究和科研成果轉化工作。我們擁有獨立的山東省耳鼻喉研究所、山東省耳鼻喉臨床醫(yī)學研究中心、山東省聽力與前庭醫(yī)學工程實驗室、山東省聽力重建重點實驗室、山東省人工聽覺工程技術中心等一系列省部級的重點科研平臺，也擁有一批高素質的優(yōu)秀科研團隊”。
《中國聽力健康報告（2021）》顯示，我國新生兒耳聾發(fā)病率為1‰-3.47‰，每年新增耳聾新生兒約3萬人，其中遺傳因素致聾的比例達60%。
據(jù)了解，遺傳性耳聾是導致語前性聽力損失的主要致病因素。在中國最常見的遺傳性非綜合征性耳聾基因是GJB2、SLC26A4、Myosin7A等基因。
在先天性耳聾中，DFNB9耳聾是較為常見的一種，引起兒童重度或極重度聽力損失，主要由耳畸蛋白編碼基因OTOF突變引起。OTOF也是較早被發(fā)現(xiàn)的耳聾基因，約2%—8%的先天性非綜合征性耳聾是由OTOF基因突變引起，目前在我國約有3萬名OTOF基因突變致聾的患者，每年約新增400名新患者。
OTOF突變導致的耳聾的遺傳方式為常染色體隱性遺傳。因此，如果父母雙方都攜帶有該基因突變，那么就會有四分之一的概率生出一名耳聾患兒。
山東省第二人民醫(yī)院副院長、聽覺植入科首席專家徐磊說“我們科室每年接診的耳聾患者大約是三千例左右。這其中大約有一半的患者是需要進行人工耳蝸植入的。在這大概一千五百例患者中OTOF基
因所導致的聽神經(jīng)病大約能占到接近五十例”。
目前，臨床上對于遺傳性耳聾主要采用植入人工耳蝸、佩戴助聽器等治療方式，可以較為有效地改善患者的聽力問題，早期介入治療的患兒在改善聽力的同時，還有望達到接近正常孩子的語言表達能力。
山東省第二人民醫(yī)院開展了采用電生理檢查評估人工耳蝸植入術后蝸神經(jīng)功能的研究，尤其是對嚴重耳蝸畸形或者是蝸神經(jīng)發(fā)育不良，為一些嚴重耳蝸畸形以及蝸神經(jīng)發(fā)育不良的孩子進行個性化的人工耳蝸調(diào)試。
人工耳蝸、助聽器等常規(guī)治療方法，對于包括因基因突變導致的先天性耳聾患者是一項超凡的發(fā)明，但受限于人工耳蝸、助聽器的工作原理，也存在無法補足的短板。
據(jù)徐磊介紹，現(xiàn)有的人工耳蝸，通道數(shù)是有限的，人工耳蝸把自然界的聲音分成十幾個通道，或者二十幾個通道，而人體有幾千個毛細胞來接受聲音，通過人工耳蝸聽到的聲音，細致的程度、聲音豐富的程度等方面，與真實的聽力相比有一定的差距，尤其是在欣賞音樂、識別語音語調(diào)、嘈雜的、復雜的聽音環(huán)境，言語識別率、清晰程度是明顯下降的。
為了幫助患者恢復自然聽力，補足人工耳蝸等傳統(tǒng)治療方式的短板，攻克因基因突變導致的先天性耳聾這一世界性的醫(yī)學難題，2023年3月，山東省第二人民醫(yī)院（山東省耳鼻喉醫(yī)院）耳聾科研團隊聯(lián)合東南大學柴人杰教授團隊、南京鼓樓醫(yī)院和蘇州星奧拓維公司針對因OTOF基因突變導致的遺傳性耳聾開展臨床研究，為遺傳性基因耳聾患者帶來了新的希望。
OTOF基因治療耳聾的原理，是通過應用腺相關病毒（AAV）雙載體遞送技術，在感知聲音的內(nèi)耳毛細胞中重新表達人類全長OTOF基因，通過恢復毛細胞功能，補償缺失的OTOF蛋白功能，重塑聽覺環(huán)路，重建聽力，讓患者自身恢復聽覺，實現(xiàn)用自己的“耳朵”聽世界的夢想。
東南大學生命健康高等研究院執(zhí)行院長柴人杰說，“我們通過構建內(nèi)耳藥物遞送系統(tǒng)、內(nèi)耳細胞轉染系統(tǒng)和內(nèi)耳基因編輯系統(tǒng)，完整的構建了一個針對內(nèi)耳細胞的基因治療系統(tǒng)”。
科研的道路上沒有捷徑，唯有不懈的苦功。在研發(fā)用于臨床的AAV-OTOF基因治療藥品的整個過程中，研發(fā)團隊探索并完成了小鼠的藥效、非人靈長類食蟹猴臨床前安全性評價。
由于OTOF全長基因超過了單個腺相關病毒的包裝極限，研發(fā)者將OTOF切分為兩個片段遞送進入內(nèi)耳毛細胞，利用同源重組實現(xiàn)全長OTOF表達。研發(fā)團隊經(jīng)過長期的手術探索，確定了對耳蝸結構功能和正常聽力無損的注射方式，證明了腺相關病毒載體對高等哺乳動物內(nèi)耳毛細胞的高效轉導，同時證實了雙AAV-OTOF的內(nèi)耳局部注射不僅對聽力功能無影響，食蟹猴全身均未見與AAV-OTOF相關的異常改變。
基礎研究的目的，是研究成果轉化到臨床，最終造?；颊摺Ｉ綎|省第二人民醫(yī)院（山東省耳鼻喉醫(yī)院）是全球首批開展OTOF基因治療耳聾的臨床試驗醫(yī)院之一，沒有任何經(jīng)驗可以借鑒，甚至沒有配套的注射器械，注射的速度、進針的深淺以及藥物的劑量均需要嚴格的把控?？蒲袌F隊通過多次試驗、反復摸索，最終精確掌握了主要的參數(shù)。
今年5歲的小一2歲時被確診為因OTOF基因突變導致雙側感音神經(jīng)性耳聾，3歲時在山東省第二人民醫(yī)院做了右耳人工耳蝸植入手術。2023年3月，小一的媽媽得知醫(yī)院開展OTOF突變致聾的基因治療臨床試驗，第一時間與科研團隊取得聯(lián)系，經(jīng)過一系列術前準備，順利實施手術。
術后兩周，科研團隊對小一的聽力進行了全方位的檢查，包括行為測聽、短聲聽性腦干反應和純音聽性腦干反應，三項測試結果均有顯著改善。術后一個月跟蹤，三項測試結果持續(xù)向好，目前，在關閉右耳人工耳蝸的情況下，小一僅憑左耳就能夠正常交流。
今年7歲的小金在6個月時被家人發(fā)現(xiàn)對外界聲音沒有任何反應，經(jīng)山東省第二人民醫(yī)院全面檢查，確診為因OTOF基因突變導致的雙側感音重度神經(jīng)性耳聾，9個月時做了左耳人工耳蝸植入手術。經(jīng)過兩年多的語言訓練，小金可以無障礙進行交流。2023年10月，小金媽媽在醫(yī)院一次調(diào)機的過程中無意間了解到耳聾基因治療，隨即報名參加了山東省第二人民醫(yī)院基因治療耳聾的臨床研究，小金媽媽激動的說“我一直就是覺得科技會發(fā)達，技術會越來越好”。
徐磊說“OTOF基因治療這樣一個新的技術，雖然說在現(xiàn)階段它能夠應用的病人數(shù)還是很少。但是這樣一個技術，開拓了遺傳性耳聾基因治療的一個新的領域”。
柴人杰說“通過基因治療的病人，他聽到的聲音和我們正常人聽到的聲音是完全一樣的。那么就克服了人工耳蝸的這個最大的短板。那么這也是我們覺得未來基因治療是完全有可能替代人工耳蝸的。那么我們這個臨床前的IIT（研究者發(fā)起的臨床研究）的研究，也開創(chuàng)了國內(nèi)基因治療的新的領域，目前在國際上也是處于領先的狀態(tài)”。
攻城不怕堅，攻書莫畏難；科學有險阻，苦戰(zhàn)能過關。作為山東省最大的耳鼻喉專科醫(yī)院，山東省第二人民醫(yī)院（山東省耳鼻喉醫(yī)院）以守護人民健康為使命，在科研的道路上初心如磐，篤行致遠，勇攀高峰！
“我們將繼續(xù)開展技術研究和臨床實驗，不斷豐富完善基因治療的方法，一切造福更多的遺傳性耳聾患者，也為人類醫(yī)學進步，做出我們山東省第二人民醫(yī)院的更大貢獻”院長劉清明說。
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